化学家开发快速合成数百万种新型蛋白质的方法

麻省理工学院的化学家已经设计出一种方法,可以快速合成和筛选数百万种新型蛋白质,这些蛋白质可用作抗埃博拉病毒和其他病毒的药物。

Zachary P. Gates(左)和Brad Pentelute的异种蛋白蚀刻。图片来源:Rachael Fuller

活细胞产生的所有蛋白质均由遗传密码所编程的20 个氨基酸组成。麻省理工学院的研究小组提出了一种从天然不使用的氨基酸中组装蛋白质的方法,包括许多天然氨基酸的镜像。

这些蛋白质被研究人员称为“异种蛋白质”,与天然蛋白质相比具有许多优势。它们更稳定,这意味着与大多数蛋白质药物不同,它们不需要冷藏,也可能不会引起免疫反应。

麻省理工学院的麻省理工学院副教授布拉德·彭特洛特(Brad Pentelute)表示:“没有其他技术平台可以用来创建这些异种蛋白,因为人们还没有通过在分子的整个形状上使用完全非天然氨基酸的能力来进行工作。”

非天然蛋白质

Pentelute和贾米森四年前推出的这个项目,与国防部高级研究计划局(DARPA),这要求他们想出一个方法来创建工作的分子模拟天然存在的蛋白质,但由非天然氨基酸的制造。

Pentelute说:“其任务是建立发现平台,使您能够化学制造大自然中不存在的分子大库,然后筛选这些库中所需的特定功能。”

对于该项目,研究团队建立在Pentelute实验室先前开发的用于快速合成蛋白质链的技术上。他的台式机器可以执行将氨基酸串在一起所需的所有化学反应,在数分钟内合成所需的蛋白质。

作为它们异种蛋白的基础,研究人员使用了16种“镜像”氨基酸。氨基酸可以以两种不同的配置,被称为L和D. L和特定的氨基的d的版本存在酸具有相同的化学组成,但是是彼此的镜像。细胞仅使用L个氨基酸。

然后,研究人员利用合成化学方法组装了数千万种蛋白质,每种蛋白质的长度约为30个氨基酸,全部为D构型。这些蛋白质均具有相似的折叠结构,该结构基于称为胰蛋白酶抑制剂的天然蛋白质的形状。

在进行这项研究之前,没有研究小组能够创造出如此多的纯粹由非天然氨基酸制成的蛋白质。盖茨说:“已经投入了大量的努力来开发将非天然氨基酸掺入蛋白质分子的方法,但是这些方法通常在可同时掺入蛋白质分子中的非天然氨基酸数量方面受到限制。”

筛选仅需数小时

合成异种蛋白后,研究人员筛选了它们,以鉴定可与针对流感病毒表面蛋白的IgG抗体结合的蛋白。用荧光分子标记抗体,然后与异种蛋白混合。使用一种称为荧光激活细胞分选的系统,研究人员能够分离与荧光IgG分子结合的异种蛋白。

该筛选仅需几个小时即可完成,它揭示了几种与靶标结合的异种蛋白。在其他未在PNAS论文上发表的实验中,研究人员还鉴定了与炭疽毒素和埃博拉病毒产生的糖蛋白结合的异种蛋白。这项工作是与美国陆军传染病医学研究所的John Dye,Spencer Stonier和Christopher Cote合作进行的。

按需构建

研究人员现在正在合成以不同支架形状为模型的蛋白质,他们正在寻找与其他潜在药物靶标结合的异种蛋白质。他们的长期目标是使用该系统快速合成和鉴定可用于中和任何类型的新兴传染病的蛋白质。

“希望是我们可以使用该平台快速发现分子,并且可以按需化学制造它们。制造它们之后,它们可以不用冷藏就可以在整个地方运输,供现场使用。”彭特洛特说。除了潜在的药物外,研究人员还希望开发“异种酶”,即可以作为酶来催化新型化学反应的异种蛋白。

文章来源:phys.org

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